Schizophrenia simplex: от рилина к schaltspannung Блёйлера

Материал из Тотальная Психиатрии

15 октября 2013

Здесь разбирается только ассоциативный дефект. 10 цитат об ассоциациях при шизофрении из книги Блёйлера «Руководство по психиатрии» (1920, репринт 1993):

1 "Отдельные ассоциации случайны, или же вызваны звукоподобием или другими чуждыми здоровому человеку отношениями".
2 "Иногда ассоциации связываются с внешними случайными моментами даже, если нет ни малейшей внутренней связи".
3 "...Самые неожиданные побочные ассоциации, туманные аналогии и случайная связь определяют ход мыслей, причём в состоянии сна с его полным отделением от внешнего мира этот процесс вовсе не знает пределов, а при шизофрении он нескладно перемешан с верными реалистичными директивами".
4 "Из основных симптомов особенно важны расстройства ассоциаций. Нормальные сочетания идей теряют свою прочность, их место занимают всякие другие. Следующие друг за другом звенья могут таким образом не иметь никакого отношения одно к другому".
5 "Иногда не хватает только некоторых из тех многочисленных нитей, которые руководят нашим мышлением".
6 "Подобно тому как побочные нити выпадают из мышления, могут отсутствовать также целевые представления".
7 "Вследствие отсутствия цели мышление с такой лёгкостью сбивается на побочные ассоциации, что иногда руководящими моментами становятся одни звукоподражания...".
8 "Нормальные директивы - путём вопросов извне и целевых представлений изнутри - не в состоянии удержать их мыслей на верных путях".
9 "Отклонения от обычного данного опытом хода мыслей точно также сбиваются большею частью на ложные пути".
10 "Особенно важно, что при этой ассоционной слабости, как и при всякой другой, аффекты приобретают особенную власть над мышлением: вместо логических сочетаний руководящую роль получают желания и опасения; таким образом возникают самые нелепые бредовые идеи, открывается дорога чрезвычайно сильному аутистическому мышлению с его уходом от действительности, его тенденцией к символике, замещениям и сгущениям". И:

"Гипотетически можно вывести из одного корня и шизофреническое и сноподобное расстройство ассоциаций: нужно думать, что требуется известная сила, чтобы держать ассоциации на надлежащих путях, это следует из того, что во сне и при расстройстве внимания они уклоняются в стороны. Возможно, что эта сила, "включательное напряжение" (Schaltspannung) ослабляется или тормозится в своём действии шизофреническим основным процессом" (Bleuler, Расстройство напряжения ассоциаций, элементарный симптом шизофрении. Zeitschr. f. Psychiatrie. 1918, стр. 1, цитата по: Блёйлер Э., «Руководство по психиатрии», репринт, изд-во «Врач», Берлин, 1920, "Независимая психиатрическая ассоциация", 1993).

В целом, понятие "включательное напряжение" Блёйлера (Schaltspannung) физиологически описывается следующим:

"Дифференцированные активационные и тормозные влияния со стороны коры и ретикулярных структур могут осуществляться по разным эфферентным путям и создавать оптимальные условия для выделения наиболее важных параметров раздражителей и блокирования несущественной информации (Эрнандец-Пеон, 1962; Нарикашвили, Каджая, 1963; Дуринян, 1965; Силаков, 1975; Бетелева и др., 1977; Скребицкий, 1977)" (Котляр, 1986).

Оно двухкомпонентно. Активационное влияние ретикулярных структур - эта сама возможность "создания" ассоциации (вывод из работ Пенфилда и Котляра). Тормозное влияние коры (уточним, фронтальной коры) - это последующее удержание ассоциаций от уклонения с пути целевого представления.

Я допускаю, что именно в сложном соотношении этих процессов может быть объяснение. Ослабление тонической составляющей при сохранном тормозном влиянии. Ослабление тормозного влияния при сохранном тоническом компоненте. Ослабление обоих.

Обнаруженное снижение концентрации фермента глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD67) есть указание на снижение образования ГАМК, основного тормозного медиатора верхних отделов мозга, что может быть причиной снижения тормозного влияния коры. Например: Psychopharmacology (Berl). 2005 Jul;180(2):191-205. Epub 2005 Apr 28., GABAergic dysfunction in schizophrenia: new treatment strategies on the horizon. Guidotti A, Auta J, Davis JM, Dong E, Grayson DR, Veldic M, Zhang X, Costa E., www.ncbi.nlm.nih.gov Или: Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study. Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR, Impagnatiello F, Pandey G, Pesold C, Sharma R, et al. Arch Gen Psychiatry. 2000 Nov; 57(11):1061-9. www.ncbi.nlm.nih.gov

Конкретнее нейрофизиология выглядит следующим образом:

"Морфологически различают несколько типов ГАМК-интернейронов, образующих синапсы на разных частях пирамидных нейронов: корзинчатые клетки (PV) формируют аксоны на теле пирамидных нейронов, bitufted-клетки ("с двумя пучками") (СR) и горизонтальные клетки – на дистальных дендритах, а клетки-канделябры (PV) – на холмике аксона. Разные типы нейронов имеют различное происхождение в онтогенезе, различные мембранные свойства, синаптические мишени, а также эффект ГАМК-опосредованной нейротрансмиссии: корзинчатые клетки оказывают всегда ингибирующее влияние, в то время как клетки-канделябры в определенных условиях могут быть возбуждающими. Данный эффект объясняется разным распределением транспортеров ионов хлора на постсинаптической мембране в онтогенезе. Традиционно, PV-содержащие клетки-канделябры считаются мощными ингибиторами пирамидных клеток коры, обладающими своеобразным "правом вето", поскольку образуют синаптические входы на аксональном холмике пирамидного нейрона, т. е. в непосредственной близости от сайта генерации потенциала действия".

Кроме того:
"Клетки-канделябры обладают уникальными электрофизиологическими особенностями, которые позволяют им играть ключевую роль в контроле активности префронтальной коры головного мозга, а, следовательно, и процессов высшей нервной деятельности. Клетки-канделябры и пирамидные клетки имеют общие возбуждающие проекции в средних слоях коры, в том числе от коллатералей аксонов близлежащих пирамидных клеток, а также от медиодорсальных ядер таламуса; при этом возбуждающие импульсы приходят к ним практически одновременно, что позволяет осуществлять «опережающее ингибирование» пирамидных нейронов [28]. Кроме того, благодаря сильно ветвящимся аксонам, клетки-канделябры способны координировать и синхронизировать активность огромных популяций пирамидных нейронов коры. Взаимодействие между пирамидными и ГАМКергическими нейронами генерирует сеть осцилляторной электрический активности коры головного мозга в виде тета-, гаммаосцилляций и быстрых волн, что позволяет интегрировать паттерны возбуждения различной модальной природы и «кодировать» специфическую информацию в виде отдельных когнитивных перцептов [30]".
Далее:
"Согласно данным E.G. Jones [41], экспрессия GAD67 в интернейронах коры является процессом, зависимым от интенсивности общего потока электрической импульсации в нейронных цепях, и ее нарушение при шизофрении может быть обусловлено глобальным снижением активности дорсолатеральной префронтальной коры".
1 "Дефицит адаптивных ингибиторных механизмов ЦНС является реальным электрофизиологическим эндофенотипом шизофрении, в основе которого лежат аномалии ГАМКергической нейротрансмиссии.
2 Гипофункция ингибиторной системы ГАМК при шизофрении включает в себя два патогенетических
звена: пресинаптическое (снижение клеточной экспрессии GAD67, GAT-1, PV в ГАМКергических интернейронах) и постсинаптическое (повышение экспрессии субъединиц a2 и a5 ГАМК-рецептора типа А, снижение пластичности шипиков дендритов, нарушения g-осцилляторной активности коры головного мозга и опосредованный этим дефицит сенсорной фильтрации и когнитивных функций).
3 Ключевую роль в гипофункции ГАМКергической системы играет субпопуляция PV-содержащих клеток-канделябров средних слоев коры головного мозга, наиболее часто обнаруживающих вышеуказанные пресинаптические аномалии. Отчасти их особая роль в патогенезе объясняется их естественными физиологическими особенностями: мощным прямым ингибирующим воздействием на огромные популяции пирамидных нейронов коры; участие в генерации g-осцилляторной активности коры головного мозга. Кроме того, данный тип клеток проявляет повышенную уязвимость к нарушениям глутаматергической нейротрансмиссии, а также модуляции нейротрофинами.
4 Второй значимой субпопуляцией ГАМК-интернейронов, задействующей иной патогенетический механизм, являются горизонтальные и bitufted-клетки, синтезирующие и секретирующие рилин. Следствием их дисфункции является снижение плотности и пластичности шипиков дендритов коры головного мозга, а также специфичные для шизофрении нарушения процесса адекватной дифференцировки и позиционирования нейронов в раннем онтогенезе".
...

"ДЕФИЦИТ ИНГИБИТОРНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В РАМКАХ СОВРЕМЕННЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О ПАТОГЕНЕЗЕ ШИЗОФРЕНИИ", ГУ «Республиканский научно-практический центр психического здоровья», ГУО «Институт повышения квалификации и переподготовки кадров ГСМСЭ экспертиз», А. Н. Нестерович, В. В. Голубович, А. П. Гелда, 2013 г. www.mil.by

Мы знаем о пирамидных нейронах следующее: "They are the most numerous excitatory cell type in mammalian cortical structures, suggesting that they play important roles in advanced cognitive functions". www.scholarpedia.org

О роли гликопротеина рилина нам известно, что: "Reelin is a large secreted extracellular matrix glycoprotein that helps regulate processes of neuronal migration and positioning in the developing brain by controlling cell–cell interactions. Besides this important role in early development, reelin continues to work in the adult brain. It modulates synaptic plasticity by enhancing the induction and maintenance of long-term potentiation.[2][3]". en.wikipedia.org

Роль рилина в пубертат критична: "Sex hormones thus seemingly boost DNA methylation at the RELN promoter. This physiological change could significantly contribute to the onset of schizophrenia and the worsening of autistic behaviors, both typically occurring at puberty". www.ncbi.nlm.nih.gov

Далее цитирую статью "Роль процессов метилирования в этиологии и патогенезе шизофрении" (А. В. Наумов, Ю. Е. Разводовский, Гродненский государственный медицинский университет):

1 "Синтезируясь ГАМКергическими нейронами коры, он (рилин) является высокоаффинным (в пикомолярных концентрациях) лигандом некоторых рецепторов (в том числе белка интегрина), запускающего каскад реакций, обеспечивающих образование связей между нейронами (преимущественно между пирамидальными нейронами и ГАМКергическими интернейронами коры) и миграцию нейронов из пролиферативной зоны вглубь мозга при кортикогенезе (формирование нейрональной сети индивида) как в эмбриональном периоде (основной этап), так и в последующей жизни [23, 30, 100]".
2 "Кроме генов Reln, у больных шизофренией также найдены изменения метилирования промоторов генов GAD67 (ключевого фермента синтеза тормозного нейротрансмиттера — ГАМК), дофаминового рецептора D2 (DRD2), серотонинового рецептора — HTR2A (5-hydroxytryptamine receptor 2А) и гена мембраносвязанной СОМТ [3]. Что касается последней, то в нейронах в области левого полушария фронтальной коры мозга у больных шизофренией найдено понижение уровня метилирования промотора гена СОМТ, в результате чего его экспрессия соответственно повышена [5]".
3 "На основании приведенных данных была предложена биохимическая модель формирования картины изменений сети ГАМКергических нейронов мозга мышей, соответствующая таковой у больных шизофренией [26, 34]".
4 "Эти данные указывают, что гиперметилирование ДНК и сопутствующее этому ремоделирование хроматина могут быть ключевым событием эпигенетического подавления экспрессии рилина и GAD67 в ГАМКергических нейронах коры мозга больных шизофренией".
"... а этиология и патогенез заболевания могут быть представлены в виде схемы, которая приведена на рис.2":

5 "Таким образом, исследования последних лет, в которых показана важность процессов трансметилирования и механизмов эпигенеза в этиологии шизофрении, проливают свет на некоторые механизмы развития шизофрении, открывая тем самым перспективы для разработки новых лекарственных препаратов и оптимизации терапевтических воздействий" (А. В. Наумов, Ю. Е. Разводовский, ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2009).

Как точнее указать патанатомию? Сделать это позволит профессор Лурия. Я утверждаю, что феноменология schizophrenia simplex прямо пересекается с феноменологией "лобного синдрома".
10 цитат из работы профессора Александра Романовича Лурия "Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга", второе дополненное издание, 1969:
1 "Клиницистам хорошо известен тот факт, что больные с массивными поражениями лобных долей мозга находятся, как правило, в состоянии сниженной активности, что их внимание легко отвлекается любым побочным раздражителем и что организовать их внимание, прочно подчинив его вызванному намерению, обычно невозможно".
2 "Совершенно естественно, что столь сложная функциональная система может протекать только при постоянном бодрственном состоянии коры, абсолютно необходимом для того, чтобы вызванные намерением системы связей сохраняли свое доминирующее значение и чтобы все побочные, не соответствующие «двигательной задаче» связи оттеснялись. Достаточно небольшого снижения уровня активности коры, чтобы доминирующая роль этих основных связей становилась нестойкой, чтобы побочные связи, возникающие под влиянием непосредственных воздействий внешних раздражителей или инертных последействий прежнего опыта, уравнивались по своей силе с избирательными связями, вызванными намерением, и чтобы поведение теряло свой направленный и избирательный характер. Все это заставляет предполагать, что лобные доли, не участвующие в выполнении наиболее простых и привычных действий, могут и должны играть решающую роль в сохранении и реализации программ сколько-нибудь сложных форм деятельности, тормозя неадекватные ей побочные действия. Все это заставляет думать, что при поражении лобных долей мозга, приводящем к сниженному состоянию активности, это четкое выполнение двигательных программ будет существенно страдать, что избирательные, соответствующие поставленной задаче движения и действия перестанут занимать доминирующее место. Поражение лобных долей неизбежно приводит к тому, что неадекватные побочные действия перестанут тормозиться и вся деятельность человека начнёт терять свой избирательный характер".
3 "В случаях, когда больной должен выполнить относительно более сложные действия, которые протекают в условиях большого числа действующих на субъекта раздражителей и требуют торможения побочных действий, поведение больного нередко теряет свою избирательность и его целенаправленные действия легко замещаются побочными «полевыми» реакциями или бесконтрольно всплывающими персеверациями. В наших наблюдениях есть случаи, когда медленно растущая опухоль лобных долей «дебютировала» тем, что больной, приходивший на вокзал, садился в подошедший поезд, идущий в обратном направлении, и лишь позднее соображал, что он совершил импульсивный поступок, поддавшись влиянию непосредственно возникшей ситуации; сюда относятся и те случаи, когда больной, взгляд которого падал на кнопку звонка, непроизвольно делал привычное действие, нажимая на эту кнопку, а затем не мог объяснить, для чего он звал няню".
4 "Во всех этих случаях целенаправленное избирательное действие заменялось привычным стереотипом, возникавшим на основе непосредственного воздействия какого-либо раздражителя, которое больной не сопоставлял с исходным намерением и не тормозил".
5 "Бодрственное состояние коры, поддерживаемое нормально функционирующими лобными долями мозга, делает возможным осуществление сложных систем произвольных действий, направляемых сформулированными в речи намерениями. Система связей, вызванных намерением, оказывается настолько доминирующей, что воздействие всех побочных раздражителей (в том числе и следов ранее вызванных действий) тормозится, и деятельность приобретает организованный, соответствующий поставленной задаче, избирательный характер. Поражение лобных долей мозга изменяет состояние активности и нарушает доминирование речевых связей, необходимое для выполнения сложных программ действий. Влияние побочных раздражителей и следов ранее выполнявшихся действий практически уравнивается по своей силе со связями, возникшими под воздействием заданной программы; следы заданной программы перестают быть доминантными, в выполнение данного задания вплетаются побочные связи и осуществление дальнейшей деятельности теряет свой избирательный характер".
6 "Таким образом, возможность подчинить свое действие программе, сформулированной в речевой инструкции, и блокировать более элементарные формы действий, возникающие в ответ на непосредственное впечатление или в результате персеверации прошлых действий, формируется лишь постепенно и является продуктом длительного развития. Осуществление этих сложных форм программирования движений и действий требует постоянного бодрственного состояния коры, дающего возможность прочно сохранять следы вызванных инструкцией избирательных связей, торможения любых побочных реакций и постоянного контроля за выполняемыми действиями. Естественно, что именно эти сложные формы произвольных движений и действий нарушаются при поражении лобных долей мозга, приводящем к снижению состояния активности коры".
7 "Мы еще не знаем тех физиологических механизмов, которые приводят к такому нарушению поведения, но имеем все основания думать, что в основе этого лежит изменение структуры произвольных актов, в том числе и нарушение состояний активности коры, приводящее к тому, что создаваемые с помощью внешней или внутренней речи программы легко теряют свой доминирующий характер и уравниваются по силе с действием побочных раздражителей и инертных стереотипов от раз возникших действий. Нарушение регулирующей функции речи, которое мы могли констатировать при специальном изучении больных с поражением лобных долей мозга, является, по всей вероятности, важнейшим следствием этих изменений".
8 "Такие больные узнают подошедшего к ним врача, однако это «узнавание» очень часто оказывается недостаточно точным: нередко достаточно одного какого-либо общего признака (очки, цвет волос и т. п.), чтобы больной принял врача за другого человека. Аналогичные факты можно наблюдать и при воспроизведении прежних словесных связей. Так, например, вместо действительного адреса больной может назвать город, где он жил когда-то раньше, или город, название которого близко к искомому по звучанию. Влияние побочных (более упроченных или сходных по какому-либо звену) связей оказывается часто настолько сильным, что у больных этой группы становится невозможным собрать даже самый элементарный анамнез. При этом особенно грубо страдает система следов, связанных с личными переживаниями больного".
9 "Процесс образования вспомогательных связей, которые должны в дальнейшем сыграть роль средства для воспроизведения заданного слова, глубоко нарушается, и даже возникшая ассоциативная связь между заданным словом и картинкой, как правило, не используется такими больными. Поэтому последующее предъявление картинки не возвращает их к нужному слову, а чаще является лишь источником для появления побочных ассоциаций".
10 "В резком противоречии с этим стоят психологические исследования, подвергавшие нарушения интеллектуальных процессов у больных с поражением лобных долей мозга качественному анализу. Из сравнительно немногочисленных работ этого рода следует прежде всего отметить публикации Клейста (1934), описавшего синдром, в центре которого было изменение мышления. По мнению Клейста, поражение лобных долей мозга приводит к возникновению пассивного «алогического» мышления. Интеллектуальная деятельность больных с такими поражениями перестает быть цепью логических операций, с помощью которых больной решает определенные задачи. Как правило, отвлеченное «логическое» мышление заменяется «алогическим» воспроизведением случайно всплывающих ассоциаций".
Критика ситуации в психиатрии

Выдержка из статьи. www.naturalnews.com

The total failure of modern psychiatry

Sunday, June 27, 2010 by: David Gutierrez, staff writer

(NaturalNews) Modern psychiatry went wrong when it embraced the idea that the mind should be treated with drugs, says Edward Shorter of the University of Toronto, writing in the Wall Street Journal.

"Shorter studies the history of psychiatry and medicine... Modern U.S. psychiatry has adopted a philosophy that psychological diseases arise from chemical imbalances and therefore have a very specific cluster of symptoms, he says, in spite of evidence that the difference between many so-called disorders is minimal or nonexistent. These "disorders" are then treated with expensive drugs that are no more effective than a placebo (здесь и далее курсив мой).

"Psychiatry seems to have lost its way in a forest of poorly verified diagnoses and ineffectual medications," he writes.

Shorter calls for U.S. psychiatry to abandon its emphasis on "psychopathology" and instead adopt the European approach, which focuses on the symptoms and needs of people as individuals. Yet the draft of the latest edition of psychiatric diagnostic "Bible," the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), shows that U.S. psychiatry has no intention of changing course.

"With DSM-V, American psychiatry is headed in exactly the opposite direction: defining ever-widening circles of the population as mentally ill with vague and undifferentiated diagnoses and treating them with powerful drugs," Shorter writes".
Статья о том же, приведённая в связи с названием.
THE WALL STREET JOURNAL

Saturday, February 27, 2010 As of 12:00 AM online.wsj.com

Why Psychiatry Needs Therapy
A manual's draft reflects how diagnoses have grown foggier, drugs more ineffective


By EDWARD SHORTER

"To flip through the latest draft of the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual, in the works for seven years now, is to see the discipline's floundering writ large. Psychiatry seems to have lost its way in a forest of poorly verified diagnoses and ineffectual medications. Patients who seek psychiatric help today for mood disorders stand a good chance of being diagnosed with a disease that doesn't exist and treated with a medication little more effective than a placebo.

Psychopharmacology, or the treatment of the mind and brain with drugs, has come to dominate the field. The positive side is that many illnesses respond readily to medication. The negative side is that the pharmaceutical industry seeks the largest possible market for a given drug, and advertises huge diseases, such as major depression and schizophrenia, the scientific status of which makes insiders uneasy".

Edward Shorter is professor of the history of medicine and psychiatry in the Faculty of Medicine of the University of Toronto. His latest book, written with Max Fink, "Endocrine Psychiatry: Solving the Riddle of Melancholia," is forthcoming from Oxford University Press.

Ещё одна статья.

June 13, 2013 DOI: 10.1176/appi.pn.2013.6b9 psychnews.psychiatryonline.org

New Evidence Said to Challenge Psychiatry’s Basic Paradigms
Aaron Levin

Цитата: "Now is the time to rethink the basic ideas shaping psychiatric practice and return to an emphasis on nontechnical concepts, says an eminent psychiatrist from Ireland.

Psychiatry is at a crossroads, according to Patrick Bracken, M.D., Ph.D., clinical director of the West Cork Mental Health Service in Ireland, at APA’s annual meeting in San Francisco in May".

"Accumulating evidence challenges the current paradigm underlying psychiatric thinking and practice,” said Bracken. The problem lies deeper than just "too many drugs.”

"Psychiatry faced three great quests over the last 30 years—the quest for valid classification systems, the quest for biological and psychological causal pathways in mental illness, and the quest for technological treatments used independently of context—and all are falling apart in front of our eyes,” he maintained".